Д-р Маркус Конрад (Marcus Conrad) из Института клинической молекулярной биологии и генетики опухолей (Institute of Clinical Molecular Biology and Tumor Genetics) при Мюнхенском Центре им. Гельмгольца (Helmholtz Zentrum München) расшифровал молекулярный механизм, с помощью которого окислительный стресс вызывает гибель клеток.

Полученные данные открывают новые перспективы для систематического изучения эффективности целенаправленных вмешательств лечения возрастных и стресс-связанных дегенеративных заболеваний,.

Жизненные процессы в клетках должны протекать в среде, не требующей для поддержания своей стабильности большого количества антиоксидантных ферментов. Возможно, это звучит абстрактно и непонятно, но всем известно, что отрезанный кусок яблока или мяса быстро теряет свой цвет и портится, поскольку кислород воздуха способствует химическим реакциям в тканях (окисление биомолекул).

Если равновесие в организме смещается в сторону окислительных процессов, то это называется окислительным стрессом. А окислительный стресс связан, например, со старением клеток. Кроме того, накопление большого количества активных форм кислорода (АФК), а также снижение концентрации клеточного глютатиона (основного антиоксиданта, вырабатываемого нашим организмом) является хорошо известной распространенной причиной возникновения острых и хронических дегенеративных заболеваний, таких как, атеросклероз, диабет, инсульт, болезни Альцгеймера и Паркинсона.

"Для того, чтобы выяснить, какую роль молекулярный механизм уменьшения концентрации глутатиона играет в метаболическом пути гибели клеток, вызванной оксидативным стрессом, нами были выведены специальные клетки и мыши, у которых отсутствовала пероксидаза глутатиона 4 (GPx4), один из наиболее важных глутатион-обуславливающих ферментов", объясняет Маркус Конрад. Индуцированная инактивация GPx4 стала причиной массового окисления липидов и, в конечном итоге, клеточной смерти. Аналогичный фенотип можно наблюдать, если при помощи химического ингибитора биосинтеза глутатиона удалить внутриклеточный глутатион из клеток дикого (немутантного) типа.

Любопытно, что такую гибель клеток может полностью предотвратить витамин Е, но не водорастворимые антиоксиданты. Так как окисление жирных кислот играет огромное значение в процессе гибели клеток, то многожество исследований были нацелены на подробное описание источника и характера липидных пероксидов.

Фармакологические и реверсивные генетические анализы показали, что липидные пероксиды не случайно появляются в GPx4-дефицитных клетках, а накапливаются в результате увеличения активности кокретного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, - 12/15-липоксигеназы. Исследователи обнаружили, что активация апоптоз-индуцирующего фактора (АИФ), о чем свидетельствует его миграция из митохондрии в ядро клетки, – еще одно важное звено в этой цепочке событий.

Тот факт, что окислительный стресс является основным индуктором клеточной смерти хорошо прослеживается в данной модели. Однако до сих пор остаются неясными источник и природа активных форм кислорода, а также то, как они действуют. Как поясняет Маркус Конрад, "до сих пор считалось, что губительным для клеток является неспецифическое окисление многих важных биомолекул, таких, как белки и липиды. Вот почему мы удивились, когда обнаружили, что в клетках, не содержащих глютатиона или пероксидазы глутатион 4, активируется отличительный сигнальный путь, который и становится причиной их гибели. Проведенное исследование представляет собой первый молекулярный анализ окислительно-восстановительных регулируемых сигнальных путей, объясняющий, как окислительный стресс утверждается в организме и, в конечном счете, приводит к гибели клеток".

Поскольку гибель клеток можно остановить в любой момент при помощи лекарств, то этот путь является главной перспективной задачей терапевтических вмешательств с целью уменьшения разрушительного воздействия окислительного стресса на ряд сложных дегенеративных заболеваний человека.